Freitag, 24. Juni 2016

Studien: Was, wenn das Placebo das Ergebnis lenkt?

Studien: Was, wenn das Placebo das Ergebnis lenkt?

Anregend für diese Betrachtung von Studien, die einen vorbeugenden Effekt von Lebensmitteln betreffend Krankheiten belegen sollen, war dieser Beitrag:

Jubelmeldung in heilpraxis.net:


<Natürlicher Schutz: Cranberry-Saft kann den Antibiotika-Einsatz stark verringern>

Zu diesem Beitrag war/ist mein erster Kommentar:


„Abgesehen davon, dass diese allgemeine Aussage gar nicht dem Text entspricht, ist auch die Aussage, die eigentlich gemeint sein soll, zu hinterfragen:
<Forscher stellten jetzt fest, dass Frauen durch das regelmäßige Trinken von Cranberry-Saft viel weniger Harnwegsinfektion (HWI) erleiden.>

Taten sie das wirklich, diese „Forscher“? Folgen wir der Spur der Studie.
Zunächst: Der Sponsor dieser Studie, der auch die „Vermarktung dieser Studie“ in der Hand hat, ist eine Firma, die den Handel mit Cranberryprodukten fördert: Ocean Spray Cranberries Inc. Es gab also ein Interesse an positivem Ergebnis.

Über die Studie wurde auch berichtet im American Journal of Clinical Nutritition:

In der Überschrift hier kein Jubel über Verminderung der Antibiotikagaben: <Consumption of a cranberry juice beverage lowered the number of clinical urinary tract infection episodes in women with a recent history of urinary tract infection>

Wer hat bei heipraxis.net die Überschrift „gestaltet“?

Dort wird berichtet: <Die Rate der Harnwegsinfekte sank deutlich bei den Trinkern von Cranberry-Saft. Bei der Cranberry-Gruppe gab es nur 39 Diagnosen von Infekten, verglichen mit 67 Fällen in der Placebo-Gruppe, erläutern die Mediziner. >

Und als mögliche Wirkung dargestellt: <Cranberries enthalten Chemikalien, einschließlich sogenannter Typ-A-PACs (Proanthocyanidine). Diese haben antibakterielle Eigenschaften, um beispielsweise Infektionen durch E. Coli zu verhindern.>

Im englischen Text heißt es noch: <The time to UTI with culture positivity did not differ significantly between groups > Salopp übersetzt: Bei der Keimbestimmung kein signifikanter Unterschied zwischen Cranberry und Placebo.

Ich habe die Studie gefunden und mal das Verum und das Placebo verglichen: <The placebo beverage contained filtered water, fructose, dextrose, citric acid, quinic acid, malic acid, natural flavors, pectin, potassium citrate, sodium citrate, red 40, blue 1, acesulfame-potassium, and sucralose. The active
study beverage contained filtered water, cranberry juice from concentrate, fructose, natural flavors, pectin, sodium citrate, acesulfamepotassium, and sucralose.>

Die Studie ist als PDF herunterzuladen auf der verlinkten Seite des englischen Textes.

Es muss zwingend sicher gestellt sein, dass das Placebo keinesfalls geeignet sein könnte, die Wahrscheinlichkeit einer Blaseninfektion zu erhöhen und so dem Verum Vorteile in Erreichen des Studienzieles zu gewähren. Nun sind Geschmacksstoffe und Farbstoffe im Placebo enthalten, deren Wirkung betreffend Blaseninfekten gar nicht klar ist. Darüber hinaus ist Kaliumcitrat zugesetzt, welches des Urin alkalisieren könnte und damit für bestimmte Keime die Ansiedlung in der Blase erleichtern könnte. Von daher steht die Brauchbarkeit der Studie grundsätzlich in Frage.

Die These war, dass Cranberryprodute die Infektion mit E.coli verhindern könnten. Es wurde bei einem Teil der Probanden eine Keimbestimmung vorgenommen. Man müsste erwarten, dass E.coli bei der Craberrygruppe seltener gefunden werden als bei Placebo und das dabei ein signifikanter Unterschied bestehen müsste. Doch tatsächlich fanden sich bei 27 Proben der Cranberrygruppe aber nur bei 23 der Placebogruppe E. Coli. Wirkhypothese ist nicht zu halten?

Jedoch finden sich bei der Placebogruppe verschiedene Keime, die bei der Cranberrygruppe nicht gefunden wurden, aber möglicherweise bei alkalischerem Urin-pH wahrscheinlicher auftreten könnten.

Der Zweifel daran, dass das Placebo keinen Einfluss auf einen höhere Infektionswahrscheinlichkeit gehabt haben könnte, besteht. Könnte das Ergebnis entsprechend (bewusst oder fahrlässig) in die Richtung, die dem Cranberry-Produkte-Absatz nutzen könnte, beeinflusst sein?“




Es lohnt sich vielleicht, die Studie genauer zu betrachten?

Es ging wohl drum, dass belegt werden sollte, das eine Frau, die zu rezidivierenden Harnwegsinfekten neigt, die Häufigkeit solcher erneuten Infekte reduzieren könne, wenn sie täglich 240 ml eines speziellen Cranberrygetränkes (Lebensmittel) zu sich nähme.

Eine Aussage allgemeingültiger Art wäre dann zu treffen, wenn die Frauen ganz normal, ohne irgendwelche Veränderungen leben, essen und trinken, so wie sie das getan hätten ohne Studie und wenn dann verglichen würde, ob bei zusätzlicher (nicht statt dessen) Gabe des Testgetränkes eine statistisch aussagekräftige verminderte Rate der Erkrankungsfälle festzustellen wäre.

In dieser Studie wurden aber die täglichen Ernährungsgewohnheiten deutlich verändert. Nicht nur, dass keine Cranberryprodukte mehr genommen werden durften, wie das eventuell bis 2 Wochen vor Studienbeginn der Fall sein könnte, sondern es wurden weitere Einschränkungen gemacht:

  1. Frauen who were using prophylactic antibiotics for a UTI were not enrolled, but a 2-wk washout period from antibiotic use was allowed before screening.

Was passiert, wenn eine anhaltende prophylaktische Gabe von Antibiotika einfach beendet wird?

  1. Frauen mussten probiotic dietary supplements vermeiden and to limit the consumption of all probiotic-containing foods or yogurt, soda, and energy drinks within 2 wk before screening and through week 24

Damit wurden die Verhältnisse, z.B. auch im Bereich der Darmflora und der Abwehrbereitschaft (in Bezug auf die Theorien der Probiose) geändert. Es wird ausgeführt: The daily consumption of carbonated beverages and fermented milk products has been associated with a reduced risk of recurrent UTI in some studies,
Das kann als Hinweis gewertet werden, dass solche Lebensmittel das Risiko von HWI (Harnwegsinfekte) Rezidive verringern könnten. Von carbonated beverages, energy drinks, and yogurt sollte nur so viel täglich genommen werden, wie sie vermutlich das Ergebnis nicht beeinflussen könnte. Aber, wie viel soll das sein?

Das bisher geführte „Ernährungsleben“, vielleicht auch im Hinblick auf Rezidivprophylaxe, wurde also verändert. Wurde so eine erhöhte Rezidivquote in Kauf genommen?

Die Frauen lebten nicht mehr „normal“.


Bei einer Studie, die eine prophylaktische Wirkung des getesteten Produktes zeigen soll, wäre zunächst der Vergleichswert die Zahl der üblicherweise (aus dem normalen Leben heraus) auftretenden Ereignisse.

Dazu macht die Studie diese Aussage:

It has been estimated that 25–35% of women diagnosed with a UTI will suffer a recurrence within 6 mo.

Es treten also bei 25 bis 35 % der hier zu untersuchenden Frauenpopulation üblicherweise Rezidive auf.

Es wird Eingangs in der Studie angegeben:

In this randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial, women with a history of a recent UTI were assigned to consume one 240-mL serving of cranberry beverage/ d (n = 185) or a placebo (n = 188) beverage for 24 wk.

...
There were 39 investigator-diagnosed episodes of clinical UTI in the cranberry group compared with 67 episodes in the placebo group

Also traten bei 39 von 185 Cranberryprobandinnen Rezidive auf, das sind 21,2 % und bei Placeboprobandinnen 67 von 188 auf, das sind 35,6 %.

Bei so kleinen Fallzahlen macht sich eine nicht „optimale“ Diagnostik möglicherweise bemerkbar.

Bei einer Gesamtzahl von 373 Probandinnen würde man eine Rezidivzahl von (25%) 93 bis (35%) 130 Fällen erwarten. Es sind 108 Fälle also etwa 30%. Die Gesamtzahl der Fälle liegt also im üblichen zu erwartenden Rahmen.

Auffällig ist aber (immer die kleine Fallzahl beachten), dass die Zahl der Fälle beim Placebo die Obergrenze erreicht (35%). Die Zahl der Fälle bei der Cranberrygruppe liegt unter der Untergrenze (21%).

An sich wäre dieses (wegen der kleinen Fallzahlen und der nicht Vergleichbarkeit der Diagnostik – unterschiedliche Untersuchungsstellen) unsichere aber positive Ergebnis (der getestete Cranberrytrunk scheint die Rezidivzahlen gegenüber dem Üblichen zu senken) ein Wirkhinweis? Warum wird der dann nicht hervorgehoben?

Weiter unten im Studientext werden die Zahlen zu den ausgewerteten Teilnehmen und ihren Rezidivfällen „korrigiert“:

A total of 373 subjects were randomly assigned to consume the cranberry beverage (n = 185) or placebo beverage (n = 188), and 322 subjects [cranberry: n = 160 (86.5%); placebo: n = 162 (86.2%)] completed through week 24 of the study …
Muss man also neu rechnen? Von 160 Cranberryprobandinnen erkrankten 39 und von 162 Placeboprobandinnen 67?

Also dann: Cranberry 24,3 % Rezidive und Placebo gar 41%? Was macht das Placebo so „krankmachend“? Das Placebo kann doch gar nicht, wenn es, wie zwingend notwendig, auf die Erkrankungshäufigkeit keinen Einfluss nehmen darf, 6 % mehr Rezidive machen, als normal zu erwarten wäre?

Liegt das an seiner Komposition: The placebo beverage was designed to look, smell, and taste like the cranberry beverage (27% juice), and a separate sensory study showed no difference in the proportions of subjects who correctly guessed if they were randomly assigned to receive either the cranberry beverage (51%) or the placebo beverage

Es wurde ja nur probiert, es so herzustellen, dass die Probanden es nicht vom Verum unterscheiden können. Jedoch fehlt jede Aussage dazu, dass die Inhaltsstoffe des Placebo, die nicht im Verum enthalten sind, nicht etwa die Rezidivwahrscheinlichkeit erhöhen könnten. Ein wesentlicher Mangel, der die Verwertbarkeit der Ergebnisse in Frage stellen muss, insbesondere, wenn die Fallzahlen beim Plazebo deutlich über dem Üblichen liegen!

So könnte von vorne herein mittels des Studiendesigns ein Ergebnis „gefördert worden sein“, wissentlich oder fahrlässig?

Was ist drin im Placebo, was nicht im Verum ist? The placebo beverage contained... potassium citrate, sodium citrate,red 40, blue 1,....

Welche Wirkung haben die Farbstoffe auf die Urinzusammensetzung, und das in Verbindung mit dem alkalisierend wirkenden Kaliumcitrat? Welche natural flavors mit welchen Wirkungen auf die Rezidivwahrscheinlichkeit enthält das Placeo und welche das Verum?

Wesentliche Angaben fehlen betreffend der Wirkung des Placebos. Die „Zutatentabelle“ macht zum Vitamin C Gehalt beider „Getränke“ keine Angaben. Das wäre aber zwingend nötig, da im Urin ausgeschiedene Vitamin C Mengen durchaus das Bakterienwachstum in der Blase beeinflussen können. Soll das bedeuten, dass der Cranberrysaft völlig Vitamin C frei ist?

Auch das wirft Zweifel auf an der Verwertbarkeit der Ergebnisses betreffend Aussagen zur Prophylaxewirkung des Cranberrygetränkes?


Schauen wir und mal die „Jubelmeldung“ aus heilpraxis.net (link s.o.), an: Die Wissenschaftler von der Boston University …..erläutert Professor Kalpana Gupta von der Boston University.

Nicht falsch verstehen. Die Studie wurde nicht von dieser Universität aus objektiven Forschungsgründen gemacht. Der Professor Gupta arbeitet nur dort. Die anderen Studienautoren nicht.

Kevin C Maki,2,3* Kerrie L Kaspar,4 Christina Khoo,4 Linda H Derrig,2 Arianne L Schild,2 and Kalpana Gupta5,6

2Biofortis Clinical Research, Addison, IL; 3MB Clinical Research, Glen Ellyn, IL; 4Ocean Spray Cranberries, Lakeville-Middleboro, MA; 5Department of Medicine, Boston University School of Medicine, Boston, MA; and 6VA Boston Healthcare System, Boston, MA
Über den Studienauftraggeber ist bekannt:
Organization name Ocean Spray Cranberries, Inc.
Organization study ID PRV-1201
Sponsor Ocean Spray Cranberries, Inc.
Collaborator Biofortis Clinical Research


Wer ist die Privatfirma Biofortis : . Biofortis Clinical Research, Inc. A Mérieux NutriSciences Company.

Und nun die Studienautoren (6): 3 gehören zu Biofortis, 2 zu Ocean Spray. Die Studie ist schon von daher keine der Bostoner Universität.


Was ist nun von der Aussage in der „Jubelmeldung“ zu halten?

Die Wissenschaftler von der Boston University fanden ihrer Untersuchung heraus, dass viel weniger Antibiotika genutzt werden müssten, wenn Frauen häufiger Cranberry-Saft trinken würden. Cranberries enthalten Substanzen, die bakteriellen Infektionen verhindern können. Dadurch wird beispielsweise vermieden, dass Frauen einen Harnwegsinfekt erleiden.

Eine Senkung des Risikos von bakteriellen Harnwegsinfekten (überhaupt, es ging ja nur um Rezidive) ist der Studie nicht zu entnehmen. War auch nicht Gegenstand. Ist auch betreffend der Rezidivqoute gemessen an den „üblichen“ Zahlen nicht abzuleiten. Auch die Zahl der Echerichia coli Infektionen ist beim Verum nicht geringer, sondern höher, als beim Placebo: 27:23. Das könnte, wenn die Fallzahlen ausreiche würden, gegen die These sprechen, dass insbesondere diese Keime an der Vermehrung in der Blase gehindert würden.

Die „Studie“ benutzt aber nicht den Vergleich mit den üblichen Fallzahlen, sondern vergleicht mit den Zahlen, die ein eigens zusammengemischtes Placebo „erzeugte“.


Frage: Haben die Studiendesigner und Autoren gegen Gesetze verstoßen? Nein, nicht dass ich wüsste. Sie durften eine solche Studie machen, im Auftrag eines privaten Sponsors. Und irren darf man sich.

Der Sponsor hat die Rechte daran, was der dann an Meldungen herausgibt, ist dessen Sache. Herr Kalpana Gupta aus Boston listet seine Studien auf. Doch ich konnte in dieser Liste die hier in Frage stehende Studie nicht finden. Da kann man sie ihm auch nicht wissenschaftlich negativ anrechnen?

Copyright K.-U.Pagel 06 2016


 
Ergänzung: Placebo wieder Ergebnis beeinflussend?

Ich habe eine Studie gefunden:

Cranberry juice fails to prevent recurrent urinary tract infection: results from a randomized placebo-controlled trial.

Barbosa-Cesnik C1, Brown MB, Buxton M, Zhang L, DeBusscher J, Foxman B.

Author information

  • 1Department of Epidemiology, Center for Molecular and Clinical Epidemiology of Infectious Diseases, University of Michigan School of Public Health, Ann Arbor, Michigan 48109–2029, USA.
Im Test Saftzubetreitung von Ocean Spray Cranberries die auch das Placebo herstellte: The placebo juice was formulated by Ocean Spray to imitate the flavor (sugar and acidity) and color of the cranberry beverage, without any cranberry content. In addition to other food and pharmaceutical-grade substances, both juices contained ascorbic acid in their formulations.


Hier war Vitamin C zugesetzt, in beiden Säften, Verum und Placebo. Bei den Testgetränken der hier hauptsächlich besprochenen Studie wird kein Vitamin C angegeben.


Überraschen war, dass bei allen Probandinnen zusammen nur etwa halb soviele Rezidve auftraten, wie es statistisch zu erwarten war. Im Text oben waren beim Placebo deutlich mehr Rezidive aufgetreten als statistisch erwartet. Lag das hier an der Wirkung des Vitamin C in beiden Getränken? Ein Vorteil des Cranberrysaftes gegenüber Placebo ergab sich nicht.


We observed a recurrence rate of 16.9% overall—almost half that expected based on the literature [ 2, 22]. It is possible that the placebo inadvertently contained the active ingredient(s) in cranberry juice. While the active ingredient was previously believed to be proanthocyanidin, and the placebo was tested accordingly, the actual active ingredient is uncertain [ 20]. Both placebo and cranberry juice contained ascorbic acid, which has also been suggested to prevent UTI [ 23], but has not been demonstrated to reduce risk in controlled trials. Another possibility to explain our results is that our study protocol kept all participants better hydrated and led them to urinate more frequently, decreasing bacterial growth and/or reducing mild urinary symptoms.


In der Studie oben traten deutlich mehr Rezidive beim Placebo auf, als erwartet werden konnte: Förderte das Placebo durch seine Zusammensetzung Blaseninfekte? Nun waren nur halb so viele Rezidive auch beim Placebo aufgetreten, als zu erwarten war. Hat das Placebo also Infektion mindernde Stoffe enthalten? Wirkt Vitamin C?


Das Placebo als Studien beeinflussender Faktor? Die Studie im Haupttext wurde nach dieser hier unten anskizzierten Studie, diesmal im Auftrag von Ocean Spray Inc., und von einer privaten Firma mit ausgeführt worden, durchgeführt. Ergebnis war nun anders.

1 Kommentar:

  1. heilpraxis.net rudert zurück: "Cranberrys als Kapseln schützen nicht vor Harnwegsinfekten" Allerdings sind es hier Kapseln und kein Saft.

    http://www.heilpraxisnet.de/naturheilpraxis/cranberry-als-kapseln-schuetzen-nicht-vor-harnwegsinfekten-20161028207753 vom 28.10.2016

    Die Studie, auf die sich das nun bezieht:

    http://www.heilpraxisnet.de/naturheilpraxis/cranberry-als-kapseln-schuetzen-nicht-vor-harnwegsinfekten-20161028207753

    heilpraxis.net schreibt nun:

    "Produkte aus Cranberries werden oft als natürliche Möglichkeit empfohlen, um lästige Infektionen der Harnwege zu verhindern. Aber haben Cranberries wirklich eine solche schützende Wirkung? Forscher fanden jetzt heraus, dass der Konsum von Cranberries – entgegen aller bisherigen Annahmen – keinen besonderen Schutz vor Harnwegsinfektion bietet."

    Wer hat das bisher tatsächlich angenommen? Es sprach nicht wirklich was an Studien dafür. S.o.

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